Non-BRCA mutace genu, které zvyšují riziko rakoviny prsu
Obsah:
- Dědičný karcinom prsu
- Zděděné vs. získané mutace genu
- Jak dědičná mutace genu zvyšují riziko rakoviny?
- Gene Penetrance
- Epigenetika
- Mutace genu jiné než BRCA
- Non-BRCA1 / BRCA2 familiární rakovina prsu
- Variabilita v rámci mutací
- BRCA (Stručný přehled pro porovnání)
- ATM gen (ATM serin / threonin kináza)
- PALB2
- CHEK2
- CDH1
- PTEN
- STK11
- TP53
- Lynchův syndrom
- Další mutace
- Rakovina prsu a genetické testování
- Podpora dědičného karcinomu prsu
- Slovo od DipHealth
BRCA Breast Cancer Genes and Soy (Září 2024)
Kromě často mluvených genových mutací BRCA existuje značný počet jiný dědičných genových mutací, které zvyšují riziko vzniku rakoviny prsu.Ve skutečnosti se předpokládá, že mutace ve více než 72 genech přispívají k riziku a že počet genetických mutací jiných než BRCA, které zvyšují riziko rakoviny prsu, se očekává, že rostou, jak se zvyšují naše znalosti o genetice rakoviny.
Kromě mutací genu BRCA1 a BRCA2 patří k těmto mutacím mutace v ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 a další. Podívejme se na to, jak důležité jsou tyto mutace, které nejsou BRCA1 / BRCA2, v rodinném karcinomu prsu, a některé z charakteristik těch častěji nalezených.
Dědičný karcinom prsu
V současné době se předpokládá, že 5 až 10 procent rakoviny prsu je genetické nebo rodinné (i když se toto číslo může změnit, když se dozvíme víc), ale ne všechny tyto rakoviny jsou způsobeny mutacemi BRCA.
Nejčastěji 29% (a pravděpodobně mnohem méně) dědičných karcinomů prsu pozitivně testuje mutace genu BRCA1 nebo BRCA2 a mnoho lidí provádí testování dalších známých genetických změn.
Vzhledem k tomu, že věda o dědičné rakovině je velmi provokující, nehovoří se o matoucí a neúplné, je užitečné začít mluvit o biologii genových mutací a o tom, jak tyto změny v DNA hrají roli ve vývoji rakoviny.
Zděděné vs. získané mutace genu
Když mluvíme o mutacích, je důležité rozlišovat mezi dědičnými a získanými mutacemi genů.
Získané nebo somatické genové mutace získaly v posledních letech hodně pozornosti, neboť tyto mutace způsobují změny, které pohání růst rakoviny. Cílové terapie, léky, které se zaměřují na specifické cesty spojené s těmito změnami, významně zlepšily léčbu některých typů rakoviny, jako je rakovina plic.
Získané mutace však nejsou přítomné od narození, ale spíše se vytvářejí kdykoli po narození v průběhu buňky, která se stává rakovinnou buňkou. Tyto mutace ovlivňují pouze některé buňky v těle. Oni nejsou zděděni od rodiče, ale spíše "získali", protože DNA v buňkách je vystavena poškození z prostředí nebo v důsledku normálních metabolických procesů těla.
Zděděné mutace nebo mutace zárodečných linií jsou naopak genetické změny, se kterými se lidé narodili, a které jsou předávány od jednoho nebo obou rodičů. Tyto mutace ovlivňují všechny buňky těla. To jsou tyto dědičné mutace (a jiné genetické změny), které mohou zvýšit šanci, že osoba vyvine rakovinu, a zodpovídá za to, co je známé jako dědičný nebo familiární karcinom prsu.
Pochopení rodinné historie s rakovinou prsuJak dědičná mutace genu zvyšují riziko rakoviny?
Mnoho lidí se diví, jak přesně abnormální gen nebo kombinace genů mohou vést k rakovině prsu, a stručná diskuse o biologii je užitečná při porozumění mnoha otázek, například proč ne každý, kdo má tyto mutace, vyvine rakovinu.
Naše DNA je modelem nebo kódem, který se používá k výrobě bílkovin. Pokud je mapa nebo kód nesprávný (například "písmo" v určitém genu), dává špatné pokyny pro syntetizování bílkovin. Abnormální protein není schopen vykonávat obvyklou práci. Ne všechny genové mutace zvyšují riziko rakoviny, a ve skutečnosti většina ne. Mutace v genech zodpovědných za růst a rozdělení buněk, nebo "mutace řidičů" jsou to, co řídí růst nádorů. Existují dva hlavní typy genů, které při zmutování mohou vést k nekontrolovanému růstu známému jako rakovina: onkogeny a nádorové supresorové geny.
Několik z genů spojených s vyšším rizikem rakoviny prsu je nádorové supresorové geny. Tyto geny kódují proteiny, které slouží k opravě poškození DNA v buňkách (poškození toxiny v životním prostředí nebo normální metabolické procesy v buňkách), slouží k odstranění buněk, které nelze opravit, nebo regulovat růst jinými způsoby. Geny BRCA1 a BRCA2 jsou nádorové supresorové geny.
Mnoho z těchto genů je autosomálně recesivní, což znamená, že každá osoba dědí jednu kopii genu od každého rodiče a obě kopie musí být mutovány pro zvýšení rizika rakoviny. Zjednodušeně to znamená, že kombinace genetických a environmentálních faktorů (získaná mutace v jiném genu) musí působit společně, což vede k rozvoji rakoviny. K tomu se obvykle přidává několik mutací, aby se buňka stala rakovinnou buňkou.
Co to znamená mít genetickou predispozici k rakoviněGene Penetrance
Ne všechny genové mutace nebo genetické změny zvyšují riziko karcinomu prsu ve stejném rozsahu a je to důležitý koncept pro každého, kdo uvažuje o genetickém testování, zvláště když mnozí lidé slyšeli o velmi vysokém riziku způsobeném mutacemi BRCA. Penetrance genu je definována jako podíl lidí s mutací, kteří zažijí tento stav (v tomto případě rozvinou rakovinu prsu).
U některých mutací je riziko rakoviny prsu velmi vysoké. Pro ostatní se riziko může zvýšit pouze o faktor 1,5. To je důležité pochopit, když mluvíme o možných možnostech prevence.
Epigenetika
Další důležitou koncepcí, která je důležitá při porozumění genetice a rakovině, i když je příliš komplexní, aby zde podrobně prozkoumala, je epigenetika. Zjistili jsme, že změny v DNA, které nezahrnují změny v párech bází (nukleotidech) nebo "písmenách", které kódují bílkoviny, mohou být stejně důležité i ve vývoji rakoviny. Jinými slovy, namísto strukturálních změn v páteří DNA mohou docházet k molekulárním změnám, které mění způsob, jakým je zpráva přečtena nebo vyjádřena.
Mutace genu jiné než BRCA
Genetické mutace BRCA jsou nejznámější genetickou abnormalitou spojenou s rakovinou prsu, ale bylo zřejmé, že existují ženy, které jsou předisponovány k rakovině prsu na základě jejich rodinné anamnézy, kteří testují negativně.
Studie z roku 2017 zjistila, že mutace BRCA představovaly pouze 9 až 29 procent dědičných rakovin prsu. Dokonce i když bylo provedeno testování dalších 20 až 40 známých mutací, pouze 4% až 11% žen bylo pozitivních. Jinými slovy, 64 procent až 86 procent žen, u nichž je podezření, že mají dědičnou rakovinu prsu, je negativní u obou mutací BRCA a 20 až 40 dalších.
Non-BRCA1 / BRCA2 familiární rakovina prsu
Naše znalosti o genových mutacích, které zvyšují riziko rakoviny prsu, jsou stále neúplné, ale nyní víme, že existuje alespoň 72 genových mutací spojených s dědičným karcinomem prsu. Tyto mutace (a další dosud neobjevené) se považují za odpovědné za 70 až 90 procent dědičných karcinomů prsu, které negativně ovlivňují genové mutace BRCA. Zkratka BRCAX byla navržena tak, aby popisovala tyto další mutace a stala se pro rodinný karcinom prsu, který není BRCA1 příbuzný BRCA1.
Genetické mutace spojené s dědičným karcinomem prsuNíže uvedené genetické abnormality se liší jejich četností, množstvím spojeného rizika, typem rakoviny prsu, s nímž jsou spojeny a dalšími rakovinami spojenými s mutacemi.
Většina z těchto nádorů prsu má podobnou charakteristiku (jako je typ rakoviny, status estrogen-receptoru a stav HER2) na nedědi nebo sporadické rakoviny prsu, existují však výjimky. Například některé mutace jsou silněji asociovány s trojitým negativním karcinomem prsu včetně mutací BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, a RAD51D.
Variabilita v rámci mutací
Ne všichni lidé, kteří mají následující mutace genu, jsou stejní. Obecně lze říci, že mohou být stovky způsobů, jimiž jsou tyto geny přeměněny. V některých případech bude gen produkovat proteiny, které potlačují růst nádoru, ale proteiny nebudou fungovat stejně jako normální protein. U jiných mutací nemusí být protein vůbec produkován.
BRCA (Stručný přehled pro porovnání)
Genetické mutace BRCA 1 a mutace genu BRCA2 jsou spojeny se zvýšeným rizikem vývoje rakoviny prsu, stejně jako s některými jinými druhy rakoviny, ačkoli se tyto dvě rizika v tomto ohledu poněkud liší.
V průměru 72% žen, které mají mutace BRCA1 a 69% mutace genů BRCA2, vyvinou rakovinu prsu do věku 80 let.
Navíc rakoviny prsu související s těmito mutacemi se mohou lišit. Rakoviny prsu u žen, které mají mutace BRCA1, jsou pravděpodobně trojitě negativní. Asi 75 procent je negativní na estrogenní receptor a je také méně pravděpodobné, že jsou HER2 pozitivní. Oni mají také vyšší pravděpodobnost vyšší třídy nádoru. Rakoviny prsu u žen s mutacími BRCA2 jsou naopak podobné onemocněním u žen, které nejsou nositeli genové mutace BRCA.
ATM gen (ATM serin / threonin kináza)
ATM gen kóduje proteiny, které pomáhají řídit rychlost růstu buněk. Pomáhají také při opravě poškozených buněk (buňky, které utrpěly poškození DNA z toxinů) aktivací enzymů, které opravují toto poškození.
Ti, kteří mají dvě kopie mutovaného genu, mají neobvyklý autosomální recesivní syndrom známý jako ataxie-telangiectasie. S ataxií-telangiektázií poškozené proteiny nejen zvyšují riziko vzniku rakoviny, ale mají za následek, že některé buňky v mozku budou mizet příliš brzy, což vede k progresivní neurodegenerativní poruše.
Lidé, kteří mají pouze jednu mutovanou kopii genu (zhruba 1 procenta populace), mají 20 až 60 procent celoživotního rizika vzniku rakoviny prsu.
Lidé, kteří mají tuto mutaci, se domnívají, že jsou náchylní k rakovině prsu v raném věku, stejně jako k rozvoji dvoustranné rakoviny prsu.
Kontrola karcinomu prsu s MR vyšetřeními prsů se doporučuje počínaje věkem 40 let a ženy mohou zvážit preventivní mastektomii. Lidé s jedním mutovaným ATM genem se také zdají být předisponováni k rakovině štítné žlázy a pankreatu a jsou citlivější na záření.
PALB2
Mutace v genu PALB2 jsou také důležitou příčinou dědičného karcinomu prsu. Gén PALB2 kóduje protein, který pracuje ve spojení s proteinem BRCA2 k opravě poškozené DNA v buňkách. Celkově lze říci, že celoživotní riziko karcinomu prsu s mutací PALB2 dosahuje až 58 procent, i když se může lišit podle věku. Riziko je 8krát až 9krát průměrné u žen mladších 40 let, ale asi 5krát průměrně u žen starších 60 let.
Mezi těmi, kteří nesou jednu kopii genu, bude 14% vyvíjet rakovinu prsu ve věku 50 a 35% ve věku 70 let (méně než u mutací BRCA).
Lidé, kteří mají mutaci PALB2 a vyvinou rakovinu prsu, mohou mít vyšší riziko úmrtí na onemocnění.
Lidé, kteří dědí 2 kopie mutovaného genu PALB2, mají typ Fanconiho anémie charakterizovanou velmi nízkým počtem červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček.
CHEK2
Geny CHEK2 kódují protein, který je aktivován, když dojde k poškození DNA. Aktivuje také další geny zapojené do opravy buněk.
Celoživotní rizika pro nositele mutací snižujících CHEK2 jsou 20 procent pro ženu bez postiženého příbuzného, 28 procent pro ženu s relativně druhým relativním postižením, 34 procent pro ženu s relativně prvním příbuzným a 44 procent pro ženu žena s postižením prvního a druhého stupně.
Pro muže i ženy gen zvyšuje také riziko rakoviny tlustého střeva a nehodgkinského lymfomu.
CDH1
Mutace v CDH1 způsobují stav známý jako dědičný syndrom rakoviny žaludku.
Lidé, kteří dědí tento gen, mají celoživotní riziko až 80% pro rozvoj rakoviny žaludku a až 52% pro rozvoj lobulární rakoviny prsu.
Geny kódují protein (epiteliální kadherin), který pomáhá buňkám držet se navzájem (jedním z rozdílů mezi rakovinnými buňkami a normálními buňkami je to, že rakovinové buňky postrádají tyto adhezní chemikálie, které je přimějí držet). Rakoviny u lidí, kteří dědí tuto mutaci, mají větší pravděpodobnost metastázování.
PTEN
Mutace v genu PTEN jsou jednou z častějších mutací genu supresorů nádorů. Gen kóduje proteiny, které regulují růst buněk, a také pomáhá bunkám držet se spolu.
Mutace v genu zřejmě zvyšují riziko rozpadu rakovinných buněk z nádoru a metastázování. PTEN je spojena se syndromem nazvaným PTEN hamartoma tumor syndromem a Cowdenovým syndromem.
Ženy, které nesou mutaci PTEN, mají celoživotní riziko rozvoje rakoviny prsu až o 85 procent a mají také zvýšené riziko benigních změn prsu, jako je fibrocystická nemoc, adenosis a intraduktální papilomatóza.
Tyto mutace jsou také spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny dělohy (a benigních děložních fibroidů), rakoviny štítné žlázy, rakoviny tlustého střeva, melanomu a rakoviny prostaty.
Příznaky, které nejsou příbuzné rakovině, zahrnují velkou velikost hlavy (makrocefalii) a tendenci vytvářet benigní nádory známé jako hamartomy.
STK11
Mutace v STK11 jsou spojeny s genetickým stavem známým jako Peutz-Jegherův syndrom. STK11 je nádorový supresorový gen podílející se na růstu buněk.
Vedle zvýšeného rizika rakoviny prsu (s rizikem života až do 50%), syndrom přináší zvýšené riziko mnoha rakovin, z nichž některé zahrnují rakovinu tlustého střeva, rakovinu pankreatu, rakovinu žaludku, rakovinu vaječníků, rakovinu plic, rakovina dělohy a další.
Nežádoucí příznaky související s touto mutací zahrnují nerakovinné polypy v zažívacím traktu a močovém systému, pihávání na obličeji a uvnitř úst a další. Screening rakoviny prsu je často doporučován ženám, které začínají ve svých 20 letech, a často s MRI s mamografií nebo bez mamografu.
TP53
Geny TP53 kódují proteiny, které zastavují růst abnormálních buněk.
Tyto mutace jsou u rakoviny velmi časté získané mutace v genu p53 se vyskytují u přibližně 50 procent rakoviny.
Dědičná mutace jsou méně časté a souvisejí s onemocněními známými jako syndrom Li-Fraumeni nebo syndrom Li-Fraumeni (který má nižší riziko rakoviny). Většina lidí, kteří dědí mutaci, vyvíjí rakovinu ve věku 60 let a kromě rakoviny prsu je náchylná k rozvoji rakoviny kostí, rakoviny nadledvinek, rakoviny pankreatu, rakoviny tlustého střeva, rakoviny jater, nádorů mozku, leukémie a dalších. Není to neobvyklé, že lidé s mutací vyvinou více než jednu primární rakovinu.
Zděděné mutace genu p53 představují přibližně 1 procent případů dědičného karcinomu prsu. Rakoviny prsu spojené s mutací jsou často HER2 pozitivní a mají vysoký stupeň nádorů.
Lynchův syndrom
Lynchův syndrom nebo dědičná nepolypózní kolorektální karcinom je spojena s mutacemi v několika různých genech, včetně PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 a EPCAM.
Zvláště PMS2 byl spojen s dvojnásobným rizikem rakoviny prsu. Gen funguje jako nádorový supresorový gen, který kóduje protein, který opravuje poškozenou DNA.
Vedle rakoviny prsu tyto mutace nesou vysoké riziko rakoviny tlustého střeva, vaječníku, dělohy, žaludku, jater, žlučníku, tenkého střeva, ledvin a mozku.
Další mutace
Existuje několik dalších genetických mutací spojených se zvýšeným rizikem vzniku rakoviny prsu, a očekává se, že v blízké budoucnosti bude objeveno více. Některé z nich zahrnují:
- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTYH
Rakovina prsu a genetické testování
V současné době je k dispozici testování genových mutací BRCA a mutací ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B a TP53. dramaticky v blízké budoucnosti.
S těmito testy však existuje řada otázek. Například, kdo může mít hereditární rakovinu prsu a kdo by měl být testován? Co byste měli dělat, pokud testujete pozitivní na jeden z těchto genů?
V ideálním případě by jakékoli testování mělo být prováděno pouze s pokyny a pomocí genetického poradce. Existují dva důvody.
Jedním z nich je, že může být devastující, když zjistíte, že nesete mutaci, která může zvýšit vaše riziko, a vedení někoho, kdo je si vědom doporučeného řízení a screeningu, je neocenitelné.
Jak bylo uvedeno výše, některé mutace přinášejí vysoké riziko a jiné podstatně nižší riziko. Některé mutace by mohly být více vnímány dříve v životě (řekněme ve vašich 20. letech), zatímco jiné nemusí vyžadovat včasné vyšetření. Genetický poradce vám může pomoci zjistit, co se v současné době doporučuje s ohledem na screening pro vaši konkrétní mutaci, a to při zohlednění všech dalších rizikových faktorů, které byste mohli mít.
Dalším důvodem, proč je genetické poradenství tak důležité, je to, že můžete mít významné riziko vzniku rakoviny prsu, i když vaše testy jsou negativní. Ještě se toho ještě musíme naučit a genetický poradce vám může pomoci podívat se na svou rodinnou historii, abyste zjistili, zda může přinést vysoké riziko i přes negativní testování, a podle toho plánovat screening.
Genetické testování rakoviny prsuPodpora dědičného karcinomu prsu
Stejně jako lidé, kteří byli diagnostikováni rakovinou prsu, potřebují podporu, ti, kteří nesou geny, které zvyšují riziko, potřebují podporu. Naštěstí existují organizace, které se zaměřují konkrétně na podporu lidí v této situaci.
Jedna organizace, FORCE, která je zkratkou pro řešení rizika našeho rizika rakoviny, nabízí linku pomoci, vývěsku a informace pro ty, kteří čelí dědičným nádorům.
Další organizace a podpůrné komunity jsou k dispozici, aby pomohly lidem vyrovnat se s rozhodnutím souvisejícím s diagnózou dědičného karcinomu prsu.
Termín "previvor" byl vytvořen FORCE popisovat lidi, kteří přežívají předispozici k rakovině prsu. Pokud se jedná o situaci, kterou čelíte, nejste sami, a pomocí hashtag #previvor najdete mnoho dalších na Twitteru a dalších společenských médiích.
Slovo od DipHealth
Může být ohromující dozvědět se o mnoha různých genetických mutacích, které zvyšují riziko rakoviny prsu za mutace BRCA, ale tyto "jiné" mutace mají významný význam, protože vědí, že mutace BRCA představují poměrnou menšinu familiárních rakovin prsu. Současně je věda, která se zabývá dědičným karcinomem prsu, ještě v dětství a je toho hodně co se učit. Pokud máte obavy, že máte mutaci nebo jste se dozvěděli, že to děláte, je užitečné se učit co nejvíce. Dědičné organizace zabývající se rakovinou, jako je FORCE, vám mohou nejen poskytnout další informace, ale mohou vám pomoci spojit se s ostatními, kteří čelí cestě s podobnými otázkami a obavami.
Benígní změny prsu, které mimické rakoviny prsu
Jaké benigní stavy mohou napodobit rakovinu prsu? Jak jsou tyto vzhledy rakoviny prsu podobné při vyšetření, mamografii, ultrazvuku a MRI?
9 Faktory, které zvyšují riziko demence tělních těl
Zvláštní je, co způsobuje větší pravděpodobnost vývoje demencí Lewyho těla? Zde je 9 faktorů, které ovlivňují vaše riziko vzniku tohoto typu demence.
Genetické mutace BRCA2 a riziko rakoviny u mužů a žen
Co to znamená, pokud nesete mutaci BRCA2? Jaká rakovina může být spojena s touto mutací a jaký screening a léčba se doporučuje.