Jsou inhibitory PCSK9 nové cholesterolové "zázračné" léky?
Obsah:
- Jak fungují inhibitory PCSK9?
- Inhibitory PCSK9
- Klinické studie s inhibitory PCSK9
- Nežádoucí účinky s inhibitory PCSK9
- Inhibitory PCSK9 v pohledu
Management dyslipidémií (Září 2024)
Nová třída léků proti cholesterolu - inhibitorů PCSK9 - vytváří v rámci kardiologického společenství spoustu věcí a různé zprávy naznačují, že tyto nové léky mohou být skvělou alternativou pro pacienty, kteří mají potíže s podáváním statinů. První dva inhibitory PCSK9 - Repatha (evolucumab) a Praluent (alirocumab) - byly schváleny pro použití v roce 2015.
Inhibitory PCSK9 mohou skutečně představovat významný průlom v snižování hladiny cholesterolu. Nicméně jejich dlouhodobá bezpečnost a účinnost nejsou dosud plně zavedeny. To, a jejich velmi vysoké náklady, ponechává většinu doktorů stále ještě nejistých jejich správného místa v klinické medicíně.
Jak fungují inhibitory PCSK9?
Tyto léky inhibují cholesterolový regulátor nazvaný "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) v játrech. Povrch jaterních buněk obsahuje LDL receptory, které vázají cirkulující částice LDL (které obsahují LDL cholesterol) a odstraňují je z krve. Částice LDL i LDL receptory se pak přesouvají do jaterních buněk, kde se částice LDL rozpadají. LDL receptory se pak vrátí na povrch jaterních buněk, kde mohou "zachytit" více částic LDL.
PCSK9 je regulační protein, který se také váže na LDL receptory. LDL receptory vázané PCSK9 nejsou recyklovány zpět na povrch buňky, ale místo toho jsou rozloženy uvnitř buňky. Proto PCSK9 omezuje schopnost jater odstranit LDL cholesterol z krevního řečiště. Tím, že inhibují PCSK9, tyto nové léky účinně zlepšují schopnost jater odstranit LDL cholesterol a snižují hladiny LDL v krvi.
Když je inhibitor PCSK9 přidán k terapii vysokými dávkami statinu, hladiny LDL cholesterolu jsou běžně řízeny pod 50 mg / dL a často až na 25 mg / dL nebo méně.
Inhibitory PCSK9
Když byl regulační protein PCSK9 objeven na počátku roku 2000, vědci okamžitě poznali, že inhibice tohoto proteinu by měla vést k podstatně sníženým hladinám LDL cholesterolu. Drogové společnosti se okamžitě pustily do závodu na vývoj inhibitorů PCSK9.
Je zřejmé, že dvě z těchto léků byly již vyvinuty a testovány v klinických studiích: evolucumab (Repatha, vyvinutý společností Amgen) a alirocumab (Praluent, vyvinutý společností Sanofi a Regeneron). Obě tyto léky jsou monoklonální protilátky, které mají účinek pouze na PCSK9 a (teoreticky, přinejmenším) nikde jinde. Oba jsou podávány subkutánní injekcí (jako je léčba inzulínem) a podávají se jednou nebo dvakrát za měsíc.
Klinické studie s inhibitory PCSK9
Včasné klinické studie byly provedeny s evolucumabem (studie OSLER) a s alirocumabem (studie ODYSSEY), určené k posouzení bezpečnosti a snášenlivosti těchto nových léků.
V těchto studiích bylo více než 4500 pacientů, jejichž hladina cholesterolu se ukázala obtížně léčitelná, přijata jedním nebo druhým z těchto léků. Pacienti byli randomizováni k podání buď inhibitoru PCSK9 spolu s statinovým léčivem nebo statinovým léčivem samotným. Všimněte si, že žádný pacient nebyl léčen pouze inhibitorem PCSK9. Všichni účastníci studie dostávali statiny.
Výsledky ve všech těchto studiích byly podobné - LDL cholesterol byl snížen u pacientů, kteří dostávali inhibitor PCSK9 přibližně o 60%, ve srovnání s kontrolními skupinami léčenými samotným statinem. Tyto časné studie nebyly speciálně navrženy k měření zlepšení kardiovaskulárních výsledků, ale pozorované výsledky u osob randomizovaných k podání inhibitoru PCSK9 vypadaly slibně.
Koncem roku 2016 studie GLAGOV ukázala, že u 968 osob s onemocněním srdce (CAD), kteří byli randomizováni k léčbě buď evolokumabem a statinem nebo samotným statinem, pacienti užívající evolokumab zaznamenali (v průměru) 1% snížení objemu jejich aterosklerotických plaků - poměrně příznivý výsledek.
První velká studie určená k vyhodnocení klinických výsledků u inhibitoru PCSK9, studie FOURIER, byla publikována počátkem roku 2017. Tato velká studie zaznamenala více než 27 000 osob s CAD a znovu jim randomizovala, aby dostávali evolokumab plus statin a samotný statin. Po průměrné době sledování po 22 měsících byly klinické výsledky ve skupině léčené evolokumabem statisticky významně zlepšeny, i když jen v mírném rozsahu. Konkrétně bylo riziko srdečního záchvatu sníženo o 1,5 procenta, riziko invazivní léčebné terapie také o 1,5 procenta a riziko mrtvice o 0,4 procenta. Incidence úmrtí nebyla výrazně snížena. Zatímco je pravděpodobné, že rozsah klinických přínosů se zlepší s delšími sledovacími časy, dokáže to určitě, že je tomu tak, bude trvat ještě několik let.
Nežádoucí účinky s inhibitory PCSK9
V klinických studiích s inhibitory PCSK9 měla většina pacientů alespoň některé vedlejší účinky - hlavně kožní reakce v místě vpichu, ale nežádoucí účinky zahrnovaly také bolest svalů (podobné vedlejším účinkům statinů na svalovině) a neurokognitivní problémy (konkrétně amnézie a poškození paměti). V počátečních studiích byl tento nežádoucí účinek pozorován u zhruba 1% pacientů randomizovaných k inhibitoru PCSK9.
Výskyt kognitivních problémů, přestože byl nízký, vyvolal některé varovné příznaky. V dílčím studiu studie FOURIER nebyly žádné významné rozdíly v kognitivní funkci mezi lidmi, kteří dostávali evolokumab plus statin, ve srovnání s lidmi užívajícími samotný statin. Nicméně zůstává otázkou, zda hladina cholesterolu na velmi nízké hladiny po dlouhou dobu může zvýšit riziko kognitivního poklesu, bez ohledu na to, jaké drogy jsou k tomu používány. Opět je zapotřebí dlouhodobější sledování, aby bylo možné lépe zvládnout tuto důležitou otázku.
Inhibitory PCSK9 v pohledu
Inhibitory PCSK9 se mohou skutečně ukázat jako významný průlom při léčbě cholesterolu a při snižování kardiovaskulárního rizika. Nicméně, navzdory všem nadšením, které vyjadřují mnozí kardiologové, bychom si prozatím měli udržet věci ve správné perspektivě.
První, zatímco kardiovaskulární výsledky s těmito novými léky se zdají být výrazně vylepšeny (v relativně krátkodobých studiích), dosavadní velikost zlepšení není příliš velká. Dlouhodobější následná kontrola bude nezbytná k tomu, aby skutečně viděla, do jaké míry tyto léky přinášejí přínos - a zejména, zda nakonec zajistí dlouhodobý přínos úmrtnosti.
Druhý, stejně jako všechny moderní "návrhářské drogy" (drogy na míru pro konkrétní molekulární cíl), inhibitory PCSK9 jsou velmi, velmi drahé. Jejich používání, přinejmenším v počátečních letech, bude téměř jistě omezeno na osoby, které jsou ve velmi vysokém riziku a jejichž riziko nemůže být podstatně sníženo statiny - jako jsou lidé s familiární hypercholesterolemií.
Třetí, zatímco tyto léky jsou mluveny jako náhrada za léčbu statiny, měli bychom pečlivě poznamenat, že dosud používané klinické testy navíc statiny, a nikoliv statiny. Takže nemáme k dispozici žádné klinické údaje, které by nám řekly, zda se mohou stát životaschopnými substituenty statinu.
Čtvrtý, zatímco bezpečnostní profil léčiv PCSK9 je zatím slibný, zůstávají otevřené otázky; zvláště pokud jde o to, zda může hromadění cholesterolu na velmi nízkou úroveň po dlouhou dobu působit, alespoň částečně, kontraproduktivní, zejména pokud jde o kognitivní funkci.
Kelp nudle - jsou tyto nudle další přízračné jídlo?
Získejte nízké množství nudlí na řasy, bezlepkové, nízkokalorické a nízké sacharidové těstoviny (a alternativu shirataki) vyrobené z mořských řas bohatých na jódu.
Anacetrapib pro zvýšení HDL-nové naděje pro inhibitory CETP?
Inhibitor CETP společnosti Merck, anacetrapib, zvýšené hladiny HDL a zlepšené výsledky v klinickém hodnocení. Nicméně zůstává skepse.
Jsou inhibitory PCSK9 nové statiny?
Údaje naznačují, že inhibitory PCSK9 jako evolokumab mohou významně snížit hladinu LDL-C nebo "špatný cholesterol". Ale snižuje hladinu cholesterolu?